骨髓纤维化是一种严重且罕见的骨髓疾病，会破坏人体正常的血细胞生成。可使患者导致贫血，虚弱，疲劳以及脾脏和肝脏肿大等症状。骨髓纤维化，真性红细胞增多症的治疗药物有包括捷恪卫——鲁索替尼，随着疾病发展与患者耐药的发生，服用捷恪卫耐药后何去何从？

新基公司生产的首个第二代JAK抑制剂由美国FDA获批且重磅上市，这是近十年来治疗骨髓纤维化的首款药物——Inrebic。不对该药物做过多的渲染与装饰，给各位读者奉上真实的临床试验数据。

商品名：Inrebic

英文名：fedratinib

靶点：JAK2

厂家：新基（Celgene）

规格：100mg

美国获批：2019年8月

获批适应症

2019年8月16日，美国FDA批准Inrebic用于治疗中危-2级和高危原发性或继发性（红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化（MF）成年患者。

用法用量

对于基线血小板计数大于或等于50×109/L的患者，Inrebic推荐剂量为每天口服一次400mg。

药物机理

Inrebic是一种口服激酶抑制剂，对野生型和突变激活的Janus相关激酶2（JAK2）和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）具有活性。同时，Inrebic还是一种JAK2选择性抑制剂，对JAK2的抑制活性高于其JAK1，JAK3和TYK2家族成员。

JAK2的异常激活与骨髓增生性肿瘤（MPN）有关，也包括骨髓纤维化和真性红细胞增多症，因此，Inrebic对JAK2有很高的抑制作用。

临床试验

JAKARTA是一项双盲，随机，安慰剂对照的临床试验研究，招募的对象为中危-2级或高危骨髓纤维化、真性红细胞增多症骨髓纤维化或原发性血小板增多症后骨髓纤维化合并脾肿大的患者。

招募的289名患者中，97名接受口服Inrebic 500mg每天一次，96名接受口服Inrebic 400mg每天一次，或96名接受安慰剂治疗。持续治疗至少6个周期。

患者基线特征：招募患者中位年龄65岁（27—86岁），47%的患者年龄在65岁以上，59%的男性，64%的患者为原发性中耳炎，26%的患者为真性红细胞增多症后中耳炎，10%的患者为原发性血小板增多症后中耳炎，52%的患者为中危—2级患者，48%的高危患者。

所有患者中位基线血红蛋白水平为10.2g/dL，中位基线血小板计数为214×109/L，16%的患者血小板计数＜100×109/L，84%的患者血小板计数≥100×109/L。

患者基线中位可触脾长度为15厘米。通过磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）测量得，患者基线脾中位数为2568mL（范围为316—8244mL）（正常上限约为300mL）。患者在第6周期后4周接受MRI或CT脾脏体积评估。

JAKARTA试验主要研究终点是通过MRI或CT测量的脾脏体积比基线减少35%或以上的患者比例。次要研究终点是通修改的骨髓纤维化症状评估表（MFSAF） v 2.0日记测量，从基线到第6周期结束，总症状评分降低50%或以上的患者比例。

试验结果显示，在主要研究终点方面，两组患者（400mg组 VS 安慰剂）脾脏体积减少35%或以上的患者比例为 37% （96名中35名）VS 1%（96名中1名）。根据Kaplan-Meier的估计，INREBIC 400 mg组的脾脏反应中位时间为18.2个月。

在次要研究终点方面，两组患者（400mg组 VS 安慰剂）总症状评分降低50%或更多的患者比例为40% VS 9%。

不良反应

在安全性方面，Inrebic常见不良反应有腹泻（66%）、恶心（62%）、贫血（40%）、呕吐（39%）、疲劳或衰弱（19%）、肌肉痉挛（12%）、血肌酐增加（10%）、肢体疼痛（10%）、丙氨酸转氨酶增加（9%）、头痛（9%）、体重增加（9%）、头晕（8%）、骨痛（8%）、尿路感染（6%）、排尿困难（6%）、天冬氨酸转氨酶增加（5%）。

图注：Inrebic不良反应图

黑框警告

Inrebic可能会导致严重和致命性脑病（脑损伤或功能失常）的风险，包括韦尼克脑病（WERNICKE’S）。发生率较低，接受Inrebic治疗的患者中1.3%（608名中8名）发生严重脑病，其中0.16%（608名中1名）死亡。

在开始使用Inrebic之前，治疗期间和临床治疗须定期评估所有患者的硫胺素水平。硫胺素缺乏的患者不允许使用Inrebic；在治疗开始前则需要补充硫胺素。如果怀疑有脑病，应立即终止Inrebic并开始肠胃外硫胺素治疗。监测直至症状缓解或改善，硫胺素水平恢复正常。